Livelli di neutrofili estremamente ridotti espongono i pazienti a un’elevata probabilità di contrarre infezioni gravi.
Le infezioni conseguenti alla neutropenia profonda e prolungata tendono a coinvolgere:
la cavità orale
le mucose
la pelle
i polmoni
Possono inoltre verificarsi sepsi di varia gravità anche mortali. I più comuni agenti infettivi coinvolti comprendono sia germi Gram + (Stafilococchi, Streptococchi) sia Gram- (Pseudomonas, Escherichia coli, Serratiae e Enterobacter, Klebsiellae) ma anche batteri anaerobi, funghi e lieviti del genere candida o funghi filamentosi del genere Aspergillus. L’insorgenza di agranulocitosi può essere associato all’esposizione a farmaci, ad agenti chimici, radiazioni ionizzanti, cause infettive, meccanismi autoimmunitari, sindromi genetiche ereditarie.
Eziologia
Esistono forme di agranulocitosi ereditaria, causata da mutazioni genetiche, e forme acquisite. Un forte richiamo anamnestico di infezioni ricorrenti durante l’infanzia può suggerire una sindrome genetica. Le due forme principali di neutropenia ereditaria sono:
la neutropenia ciclica o ematopoiesi ciclica
la neutropenia severa congenita.
La neutropenia ciclica è caratterizzata da agranulocitosi ricorrente associata all’insorgenza di infezioni. Il difetto genico nella neutropenia ciclica è localizzato nel cromosoma 19p13.3.15 che codifica per l’elastasi neutrofila (ELA2). L’elastasi neutrofila è rilasciata dai neutrofili durante l’infiammazione e causa la distruzione dei tessuti. La mutazionecoinvolge il sito catalitico dell’enzima che può portare all’incapacità degli inibitori di legare e quindi inattivare l’elastasi.
La neutropenia severa congenita è una condizione eterogenea, con un’ ereditarietà che può essere autosomica recessiva (sindrome di Kostmann), autosomica dominante, sporadica o legata al cromosoma X. La neutropenia congenita grave (NCG) è un difetto della produzione dei neutrofili dovuta a mutazioni di numerosi geni tra cui ELANE ed HAX 1 che, nell’ordine, sono i più comuni. Tale difetto esordisce precocemente e determina valori di neutrofili cronicamente inferiori a 500 /mmc con elevato rischio di sviluppare infezioni gravi, a volte letali. La neutropenia viene definita rispettivamente grave e molto grave per una conta di neutrofili cronicamente < 500/mmc ed < 200/mmc.
Manifestazioni cliniche
I pazienti con agranulocitosi di solito giungono all’attenzione del medico per episodi infettivi di varia gravità, dalla:
laringo-tonsillite
stomatiti/periodontiti
infezioni ano-rettali
sepsi
Una caratteristica dei focolai infettivi in corso di agranulocitosi è la scarsità o l’assenza di segni di infezione, alla carenza di neutrofili consegue infatti una scarsità di produzione di essudati e pus, pertanto, per esempio i rumori umidi riscontrabili all’auscultazione polmonare in corso di polmonite, gli infiltrati flogistici della cute e del derma (ascessi, flemmoni, celluliti) risultano meno evidenti o addirittura assensi pur in presenza di infezione in atto e dilagante. Così, almeno all’esordio del quadro clinico, il 40% dei pazienti manifesta solo:
febbre elevata intermittente(febbre settica), preceduta spesso da brividi scuotenti.
Bisogna sempre prontamente instaurare un’adeguata terapia antibiotica, per impedire la progressione dell’infezione che può diventare pericolosa per la vita.
Spesso da un’anamnesi accurata emerge l’uso recente di farmaci o l’esposizione professionale o accidentale a sostanze chimiche o agenti fisici per esempio radiazioni ionizzanti. Nell’ anamnesi spesso si rileva un recente episodio virale o infettivo batterico. Se il paziente riferisce infezioni ricorrenti si può pensare alla neutropenia ciclica. Nel caso di pazienti con malattie autoimmuni, la neutropenia può essere associata alla presenza di anticorpi antineutrofili, anche isolati. La neutropenia autoimmune primitiva è rara, mentre le più frequenti sono le neutropenia secondaria a LES, artrite reumatoide e sindrome di Felty. Se invece vengono riferite episodi infettivi ricorrenti sin dall’infanzia, si può pensare ad una sindrome ereditaria.
Diagnosi
Nel caso in cui si sospetta un’ agranulocitosi va eseguito: l’emocromoe analizzato lo striscio di sangue periferico, vanno ricercati gli anticorpi antineutrofili. Un altro esame è l’ agoaspirato del midollo osseo e valutare su questo la morfologia, l‘immunofenotipo con la citometria a flusso e la citogenetica. Inoltre va effettuata la biopsia ossea, che è necessario per la diagnosi. Questa può dimostrare vari gradi di ipoplasia, fino all’ aplasia. Nel caso di febbre, è necessario effettuare colture di tutti i fluidi biologici disponibili. La diagnosi differenziale si pone con la sindrome mieloproliferativa displastica,la LAM, leucemia linfoblastica acuta, la leucemia a grandi linfociti granulari, l’infezione da HIV la sindrome di Shwachman-Diamond.
Terapia
L’impostazione della cura si basa sull’ eziologia dell’agranulocitosi. Nei casi in cui può essere coinvolto un farmaco come agente causale, il passo più importante è la sospensione dell’ agente potenzialmente implicato. Se l’identità dell’agente eziologico non è nota, vanno sospesi tutti i farmaci. Le eventuali complicanze infettive devono essere affrontate aggressivamente con un’adeguata terapia antinfettiva, con un uso appropriato degli antibiotici, antivirali, antifungini per via endovenosa. Vanno trattate adeguatamente le eventuali lesioni della cute e delle mucose, e messe in atto cure odontoiatriche se necessario. La trasfusione di granulociti rimane una pratica controversa per le numerose complicanze e non la non sicura efficacia. Nel caso sia dovuta a intossicazione da metalli pesanti come l’oro, può essere necessaria la chelazione con prodotti specifici come il dimercaprolo. In caso di neutropenia particolarmente severa può rendersi necessario o il trapianto di midollo osseo oppure quello di cellule staminali.
