Leucemia linfatica cronica (LLC)

La leucemia linfatica cronica è una malattia neoplastica del sistema linfoide, che interessa, nella maggioranza dei casi, la linea B. Rappresenta circa il 20-25% di tutte le leucemie. Secondo la classificazione dello OMS dei linfomi, il termine LLC definisce in modo specifico la patologia caratterizzata dal progressivo accumulo di linfociti B CD5 + di piccola taglia, dotati di un profilo immunofenotipico caratteristico, nel sangue periferico, nel midollo osseo e negli organi linfoidi secondari. In una percentuale di casi la leucemia linfatica cronica si può manifestare all’esordio solamente con la presenza di linfoadenopatia.

Epidemiologia

L’età mediana alla diagnosi è di circa 70 anni, anche se circa 1/3 di nuovi casi viene diagnosticata in persone di età inferiore a 55 anni. La leucemia linfatica cronica è più frequente tra gli individui di sesso maschile con un rapporto M:F di circa 1,5-2:1. 1. L’incidenza è di circa 2-6 nuovi casi/100.000 individui/anno.

Eziologia

La leucemia linfatica cronica sembra non essere legata a causa ambientali né a immunodeficienza. Sembra invece essere caratterizzata da un’importante predisposizione genetica, come suggerito dal fatto che è molto rara in Cina, Corea, Giappone, e mantiene la sua rarità anche nei giapponesi emigrati in occidente. Nel 10% dei casi esiste una predisposizione familiare, con due o più individui della stessa famiglia affetti da leucemia linfatica cronica o disordini linfoproliferativi. I consanguinei di primo grado di pazienti con LLC presenta un rischio relativo da 2 a 7 volte più alto rispetto alla popolazione generale. Pur non essendo note le cause, molti progressi sono stati compiuti negli ultimi anni. La trasformazione neoplastica avviene all’inizio in una sola cellula, un linfocita B, in seguito all’azione di uno o più fattori, per ora sconosciuti, che alterano il suo DNA e gli conferiscono la proprietà di dividersi e di vivere molto più a lungo rispetto ad un linfocita normale. In termini tecnici si dice che i linfociti in questa malattia hanno perso la capacità di andare incontro a “morte programmata” (apoptosi).

Manifestazioni cliniche

Frequentemente la leucemia linfatica cronica LLC viene diagnosticata in individui asintomatici, per il riscontro occasionale di linfocitosi evidenziata da un esame emocromocitometrico eseguito durante le valutazioni di routine. Quando la LLC diviene sintomatica il paziente può riferire sintomi specifici quali:

Astenia
Scarsa tollerabilità all’esercizio fisico, causata dall’ ingravescente anemizzazione secondaria all’infiltrazione del midollo osseo;
Aumento di dimensioni dei linfonodi superficiali, della milza e del fegato;
Calo ponderale;
Iperpiressia in assenza di infezioni;
Sudorazioni notturne;
Infezioni ricorrenti;
Emorragie cutanee e mucose (piastrinopenia);

La leucemia linfatica cronica può coinvolgere ogni organo linfatico, comprese:

tonsille faringee e adenoidi, così come ogni stazione linfonodale, benché le localizzazione a livello dei linfonodi retroperitoneali e mediastinici sono poco frequenti.
La splenomegalia è presente in circa il 30% dei casi al momento della diagnosi ma col progredire della malattia diviene costante.

E’ importante ricordare che l’ infiltrazione leucemica può coinvolgere qualsiasi organo o apparato, specialmente nelle fasi avanzate di malattia. La LLC può infatti coinvolgere la: cute, il tratto gastroenterico, i polmoni, la pleura con essudato neoplastico e più raramente l’ SNC, le ossa e i reni.

Esami di laboratorio

L’emogramma e lo studio immunologico del fenotipo di membrana dei linfociti circolanti sono le indagini di laboratorio essenziali per la diagnosi di LLC.

Cardini diagnostici sono pertanto:

Linfocitosi periferica superiore a 5.000/mm³. Morfologicamente i linfociti sono piccoli;
Pattern immunofenotipico di membrana dei linfociti.;
La biopsia osteomidollare, pur se non necessaria ai fini diagnostici, è da eseguire prima di intraprendere un trattamento per valutare il grado di infiltrazione linfoide midollare.

Decorso e prognosi

Il decorso naturale della LLC è molto eterogeneo; la sopravvivenza varia da pochi anni a decenni con una mediana di circa 7,5 anni. La maggior parte dei pazienti non muore a causa della leucemia, anche se, nonostante i grandi progressi compiuti nel controllare con la terapia i sintomi causati dalla malattia, la guarigione è un evento estremamente raro. In circa un terzo dei pazienti la malattia peggiora progressivamente nel giro di pochi mesi con rapido raddoppiamento della conta linfocitaria, incremento delle dimensioni dei linfonodi e della milza e insorgenza di anemia e trombocitopenia. Questi pazienti hanno un’aspettativa di vita di 2-3 anni e richiedono trattamenti precoci e frequenti. Al contrario tutti gli altri pazienti seguono un decorso più favorevole caratterizzato da una linfocitosi stabile o in lieve crescita, senza necessità di terapia se non nelle fasi più tardive. L’aspettativa di vita è di circa 10 anni sia nei pazienti giovani (< 55 anni) sia in quel in quelli anziani, ma le cause di morte differiscono; infatti i decessi sono prevalentemente rappresentati da cause non correlate o da neoplasie secondarie negli anziani, mentre gli effetti negativi diretti procurati dalla LLC stessa sono le cause principali di morte nei pazienti più giovani. Nel decorso della malattia è possibile la trasformazione in forme clinicamente più aggressive a prognosi infausta.Tra le possibili complicanze che possono intervenire nel decorso della LLC ricordiamo quelle infettive, l’anemia emolitica autoimmune o, ancora, forme di aplasia eritroblastica selettiva. La comparsa di una seconda neoplasia nei pazienti con leucemia linfatica cronica è più frequente di quanto si osservi in un popolazione di uguale età.

Terapia

La LLC deve essere oggi considerata una malattia sostanzialmente incurabile, anche se le terapie recentemente introdotte si sono dimostrate in grado di modificare significativamente la sopravvivenza dei pazienti. L’uso di trattamenti più moderni e meno tossici ha reso possibile il raggiungimento di una più elevata percentuale di remissioni complete (fino a 60-70%) ma per la maggior parte dei pazienti la ricaduta di malattia rimane inevitabile. Inoltre, la gestione della malattia è di per sé complessa a causa del comportamento clinico eterogeneo, dell’età generalmente avanzata dei pazienti e della loro particolare “fragilità” correlata a patologie coesistenti, che impediscono trattamento aggressivo. Non tutti i pazienti affetti da LLC necessitano di trattamento e in particolare solo una minoranza lo richiede alla diagnosi. La decisione di iniziare la terapia deriva dalla presenza di segni e sintomi secondari alla malattia e si basa sulle indicazioni derivate da linee guida internazionali.

I pazienti in stadio A di Binet e 0 di Rai possono essere monitorati con un approccio di tipo white and watch, finché non si osserva progressione di malattia, dal momento che un trattamento precoce non modifica la storia naturale della malattia nell’ aspettativa di vita;
I pazienti stadio B di Binet e I-II di Rai devono essere trattati quando c’è evidenza di malattia sintomatica o in progressione;
I pazienti in stadio C di Binet e IV di Rai devono essere trattati precocemente.

La presenza di ipo-γ-globulinemia, di gammopatia monoclonale o marcata linfocitosi non costituisce un’indicazione alla terapia. Il trattamento è diverso nei pazienti giovani in buone condizioni cliniche generali (cosiddette fit o go go) rispetto a quelle anziani portatori di comorbilità (“unfit” o slow go) è influenzata dalla presenza di alterazioni TP53 e varia a seconda del momento della malattia.

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