Leucemia mieloide cronica (LMC)

 

La leucemia  mieloide cronica (LMC)  è una sindrome mieloproliferativa cronica che ha un caratteristico decorso bi– o trifasico. La leucemia mieloide cronica origina come malattia indolente ad esordio clinico insidioso. In questa fase iniziale, detta fase cronica, la cui durata si misura in anni (in media 4-5), si osserva l’enorme espansione di un’emopoiesi clonale che è, tuttavia, capace di completare il processo di maturazione.

In assenza di trattamento, alla fase cronica segue ineluttabilmente un’evoluzione in fase blastica, in cui le cellule neoplastiche perdono la capacità di maturare e si sviluppa il quadro clinico ed ematologico di una leucemia acuta. L’evoluzione in fase blastica può venire in modo improvviso o attraverso una fase intermedia definita fase accelerata, che può durare da poche settimane a molti mesi. Più raramente, può accadere che gli eventi che conducono alla trasformazione neoplastica precedono la diagnosi stessa di malattia. In questo caso si possono realizzare quadri clinico-ematologici particolari, cui si dà il nome di LMC ad esordio blastico o di leucemia acuta Philadelphia positiva.

Patogenesi

L’emopoiesi clonale della leucemia mieloide cronica è identificata nel 95% dei casi da un marker citogenetico: il cromosoma di Philadelphia (Ph), generato dalla traslocazione reciproca delle braccia lunghe dei cromosomi 9 e 22. Il cromosoma Philadelphia contiene un gene tumorale (oncogene) chiamato BCR-ABL, capace di trasformare le cellule staminali del midollo osseo in cellule leucemiche. L’evento patogenetico della leucemia mieloide cronica colpisce la cellule staminale emopoietica pluripotente. La LMC possiede due caratteristiche fondamentali di maturazione ed è associata a marcate alterazioni delle proprietà adesive.

 

Epidemiologia

La LMC é una malattia relativamente rara con un’incidenza di 1-1,5  casi/100.000 abitanti/anno. Molto comune nell’età adulta o avanzata, rara in quella infantile, con un’età media di insorgenza intorno ai 60 anni.

Manifestazioni cliniche della leucemia mieloide cronica 

 

La diagnosi è occasionale in circa il 50% dei casi, in soggetti del tutto asintomatici o paucisintomatici, a seguito dell’esecuzione dell’esame emocromocitometrico che evidenzia un quadro ematologico compatibile con la  LMC. I sintomi che  denunciano la comparsa della malattia sono spesso di modesta entità e relativamente generici e possono dividersi in due gruppi:

1. Sintomi dipendenti dall’ espansione della massa granulocitaria piastrinica: sono legati quasi esclusivamente all’aumento di volume della milza che comprime e disloca gli organi vicini ( tensione addominale, dolore all’ipocondrio sinistro, sensazione di ripienezza precoce post-prandiale con limitazione dell’alimentazione) e che talora (raramente) può andare incontro a infarti o emorragie sottocapsulari (violenti dolori all’ipocondrio sinistro). La leucocitosi e piastrinosi possono (raramente) determinare un’occlusione dei vasi retinici (amaurosi o altri disturbi del visus) e dei corpi cavernosi del pene (priaprismo doloroso). L’aumento del ricambio cellulare può provocare litiasi renale, con conseguenti coliche e insufficienza renale.
2. Sintomi sistemici dipendenti da anemizzazione:

• Astenia
• Calo ponderale
• Febbre o febbricola
• Dolori ossei o muscolari
• Sudorazioni profuse notturne. 

I segni clinici della malattia, rilevabili all’esame obiettivo, sono scarsi e si compendiano nella splenomegalia, dovuta a metaplasia mieloide dell’organo.

Analisi di laboratorio

L’esame emocromocitometrico e morfologico del sangue periferico è fondamentale per l’orientamento diagnostico.

Esso mostra una:

• Leucocitosi variabile (fino a centinaia di migliaia di leucociti /mmc), con una formula leucocitaria caratteristica per la presenza di precursori della mielopoiesi.
• Il numero delle piastrine è normale in 2/3 dei casi; aumentato in 1/3 di casi.
• Un’anemia normocitica e normocromica, in parte da eritropoiesi inefficace è presente in 1/3 dei casi in forma lieve; in forma marcata in meno del 10% dei casi.
• L’esame citologico (per aspirato) o istologico (biopsia del midollo osseo) mostrano un quadro di marcata ipercellularità con iperplasia della granulocitopoiesi e molti casi, anche della megacariocitopoiesi.
• La diagnosi deve obbligatoriamente includere la dimostrazione della traslocazione cromosomica t ( 9;22) e/o dell’anomalia molecolare patognomica della malattia.

Decorso

La leucemia mieloide cronica è caratterizzata dalla inevitabile progressione dalla fase cronica alla fase blastica. Ciò può avvenire o con una lenta progressione (fase accelerata) o rapidamente (crisi blastica). Durante la fase cronica il quadro ematologico e i sintomi clinici (quando presenti) esprimono la tendenza della popolazione leucemica ad espandersi e maturare in senso granulocitario ed eventualmente piastrinico (leucocitosi, piastrinosi, lieve anemia, splenomegalia). La terapia controlla molto bene e con relativa facilità questa espansione. Col passare dei mesi e degli anni la maturazione diventa effettiva e conduce a un quadro simile a quello delle leucemie acute, con accumulo di blasti che possono avere caratteristiche fenotipiche diverse (mieloblasti, megacarioblasti, monoblasti, eritroblasti, linfoblasti B e T) perché la leucemia ha origine da una cellula staminale pluripotente. La trasformazione può avvenire rapidamente, e allora si parla di crisi blastica, ma più spesso avviene lentamente, in un arco di parecchi mesi durante i quali si parla di fase accelerata della malattia.

La fase accelerata è caratterizzata da un complesso di alterazioni ematologiche:

• Progressiva anemizzazione
• Riduzione o aumento del numero delle piastrine
• Aumento del numero dei leucociti con progressiva alterazione della formula leucocitaria
• Comparsa di eritroblasti ed i nuclei megacariotici
• Il midollo osseo va incontro a fibrosi e mostra crescente aggregati di blasti.
• La milza tende a crescere di volume.

Contemporaneamente possono comparire sintomi clinici dapprima vaghi poi sempre più insistenti:

• Astenia
• Febbricola
• Dimagrimento
• Sudorazioni profuse notturne
• Dolori ossei e muscolari

Quando la percentuale di blasti circolanti o midollare diventa uguale o superiore al 20%  compaiono infiltrati blastici in altri organi o tessuti (scheletro, cute, sistema nervoso centrale) e la metamorfosi della malattia in fase blastica è completata. Da questo punto in poi la malattia acquista le caratteristiche di una leucemia acuta, con fenotipo mieloide (50%) linfoide (25%) oppure ibrido o multilineare (25%).​ Si osserva una proliferazione incontrollata, un accumulo di blasti e una insufficiente produzione di eritrociti, piastrine e granulociti. La fase accelerata dura mediamente da 6 a 12 mesi. La fase blastica mediamente meno di 6 mesi e si conclude quasi sempre con il decesso del paziente, perché refrattaria alla chemioterapia.

Terapia

La terapia della LMC ha subito una profonda rivoluzione negli ultimi anni con l’avvento del farmaco “Imatinib mesilato” che è divenuto il capostipite di una famiglia di molecole cosiddette “targeted” (letteralmente mirate) in grado cioè di colpire un bersaglio specifico dell’emopatia. Si assume per via orale una volta al giorno e, in genere, riesce a tenere sotto controllo la malattia evitando la progressione verso la fase blastica. L’imatinib è un farmaco ben tollerato perché ha degli effetti collaterali lievi rispetto ai farmaci tradizionali. L’imatinib mesilato è un agente antineoplastico sviluppato razionalmente per inibire in modo selettivo alcune tirosin-chinasi implicate nell’oncogenesi. Nella LMC, la tirosin-chinasi chiave è la proteina BCR-ABL e l’imatinib è capace di legarsi alle sequenze ABL della proteina ibrida. Avvenuto il legame con BCR-ABL, viene impedita l’interazione della tirosin-kinasi leucemica con l’ATP e si realizza una modifica conformazionale per la quale non è più consentito il passaggio della proteina dalla forma inattiva alla forma attiva, capace di fosforilare le proteine bersaglio. Viene quindi impedita sia la autofosforilazione della tirosinchinasi come pure la fosforilazione delle proteine a valle, indispensabile per conferire il fenotipo leucemico alla cellula staminale Ph-positiva.

Recentemente, due inibitori delle tirosin-kinasi di seconda generazione, dasatinib e nilotinib, sono diventati disponibili per la terapia della LMC. Sono farmaci più potenti, con efficacia anche nei confronti della maggior parte delle forme mutate di BCR-ABL capaci di conferire resistenza ad imatinib. Essi sono stati impiegati inizialmente come terapia di seconda linea in pazienti resistenti a imatinib, quindi sono stati approvati per la terapia di prima linea della LMC. I dati derivanti da studi randomizzati controllati, dimostrano che il dasatinib e il  nilotinib sono in grado di ottenere dei tassi di risposta citogenetica molecolare superiori rispetto all’imatinib, senza che sia tuttavia finora emerso chiaro un vantaggio in termini di sopravvivenza.

Il trapianto di cellule staminali allogeniche, quando viene eseguito nella fase cronica, può determinare una guarigione completa della malattia. In fase accelerata e blastica i risultati sono meno brillanti. La sua applicazione è ostacolata dall’età relativamente avanzata di molti pazienti.

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(Bibl. Corso di malattie del sangue e degli organi linfopoietici, Sante Sura, Settembre 2015)