Mielofibrosi primaria

Generalità

La mielofibrosi primaria (MFP) è un disordine mieloproliferativo cronico caratterizzato da splenomegalia, fibrosi midollare, emopoiesi extramidollare, presenza di cellule immature mieloidi ed eritroidi e dacrociti (emazie a lacrima) nel sangue periferico. L’ emopoiesi extramidollare, o metaplasia mieloide, riguarda principalmente la milza ed è causa della splenomegalia, ma può estendersi ad altri organi, tra cui, al primo posto il fegato, e secondariamente ad altri tessuti. Oltre alla forma primitiva vi possono essere forme derivate da disordini mieloproliferativi di transizione come la policitemia, la trombocitemia che possono passare attraverso una fase di mielofibrosi per trasformarsi in leucemia acuta.

Eziopatogenesi

Nella maggior parte dei casi non si segnalano fattori predisponenti o cancerogeni nella storia del paziente. In una piccola quota di individui sono state riscontrate esposizioni a radiazioni ionizzanti e benzene e quantità eccessive di mezzo di contrasto per esami radiologici. In circa il 50% dei casi è presente nella cellula neoplastica la mutazione V617F del gene JACK2, mentre mutazioni del gene che codifica per il recettore della trombopoietina (MPL) sono state trovate in circa il 10% dei casi. In circa il 25-30% dei casi, si riscontrano mutazioni nel gene della carleticulina (CALR).Tutte queste mutazioni (JACK2, MPL, CALR) inducono un’ attivazione costitutiva della via di segnale cellulare JAK-STAT dei recettori dei principali fattori di crescita emopoietici (eritropoietina, fattore di crescita granulocitario, trombopoietina) che sono responsabili della proliferazione delle cellule mieloidi. Inoltre, l’iperattivazione della via JAK-STAT causa un’ eccessiva produzione di citochine pro- infiammatorie da parte sia delle cellule neoplastiche sia del microambiente midollare. Tali citochine sono responsabili della progressiva fibrosi midollare e della presenza dei sintomi sistemici lamentati dal paziente.

Manifestazioni cliniche

L’età mediana di presentazione della mielofibrosi primaria è di 60 anni, raramente si presenta al di sotto dei 30. L’esordio è spesso subdolo e in circa un quarto dei pazienti la diagnosi è casuale e viene posta per riscontro occasionale di anemia o lieve splenomegalia in un paziente asintomatico.

I sintomi più comuni alla diagnosi sono:

astenia, a cui può contribuire una modesta anemia
calo ponderale non altrimenti spiegabile
sudorazioni notturne
febbre
dolore in sede splenica

Oltre ai sintomi costituzionali, i pazienti con mielofibrosi possono lamentare dolori osteoarticolari diffusi e prurito acquagenico (crisi di prurito appena la pelle viene a contatto con l’acqua). Eventi trombotici e/o una sindrome emorragica minore, caratterizzata da petecchie ed ecchimosi, si possono verificare in circa il 10 15% dei pazienti.

Esami di laboratorio

Un’ anemia di vario grado è presente in oltre il 50% dei casi. Si possono associare anche piastrinopenia (drastica riduzione del numero di piastrine) e leucopenia (diminuzione globale del numero dei leucociti nel sangue). L’esame morfologico degli eritrociti mostra caratteristicamente una spiccata poichilocitosi; in particolare, la presenza in circolo di diacrociti (emazie lacrima) e di precursori della linea eritroide (eritroblasti, ortocromatici), sono molto suggestivi per una diagnosi di mielofibrosi. In genere queste alterazioni portano all’esecuzione di un aspirato midollare e una biopsia osteomidollare (BOM).

Diagnosi

Per l’analisi del midollo osseo in genere può essere prelevata solo una piccola quantità di midollo (Punctio sicca). Nell’analisi istologica della biopsia di midollo si evidenzia nella fase iniziale un’aumentata densità cellulare con moltiplicazione di megacariociti anomali, inoltre si osservano precursori della granulopoiesi e numerosi eritroblasti in parte anomali. In stadi più avanzati è evidente la fibrotizzazione dello spazio midollare. In genetica molecolare si cerca soprattutto la mutazione JAK2 (V617F), positiva nel 55% dei pazienti (JAK: Janus chinasi).

Decorso e prognosi

La malattia si avvia inesorabilmente verso l’insufficienza midollare grave o una trasformazione leucemica. La sopravvivenza mediana varia da 3 a 7 anni e meno del 10% dei pazienti sopravvive per più di 10 anni. La prognosi è tanto più favorevole quanto meno gravi sono la citopenia periferica e la splenomegalia. Con il progredire della malattia si accentuano l’anemia e la piastrinopenia. Si accentua la leucocitosi e compaiono mieloblasti in circolazione che non significano necessariamente trasformazione leucemica. La milza può ingrandirsi a tal punto da provocare un’ importante citopenia periferica con aumento del fabbisogno trasfusionale, emorragie e tendenza alle infezioni.

Terapia

La terapia deve essere impostata in base alle condizioni cliniche generali del paziente (età, comorbilità), ai sintomi riferiti e alla categoria di rischio cui il paziente appartiene, sulla base degli score prognostici attualmente disponibili. Nei pazienti a basso rischio asintomatici, non è indicato iniziare alcuna terapia. Per i pazienti relativamente giovani (<60 anni) in buone condizioni generali a rischio alto intermedio, la procedura di trapianto di cellule staminali allogeniche deve essere sempre considerata. Il trapianto infatti è l’unico intervento terapeutico capace di eradicare la malattia ematologica, nonostante sia gravato da una notevole morbilità e mortalità.

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